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Pilocarpina y síndrome de Sjögren: sí, pero con conocimiento

Hace un tiempo se habló en el Foro FacoElche sobre la utilidad de pilocarpina en el tratamiento del ojo seco. El hilo surgió a raíz de una pregunta del Dr. Viteri sobre la posibilidad de usar colirio de pilocarpina por vía oral con este fin, a lo que el Dr. Ponce le contestaba comentando su experiencia al respecto con pilocarpina sublingual. El Dr. Dolcet nos hablaba sobre la utilización de eledoisina de forma similar, aunque este fármaco ha sido retirado del mercado por su baja efectividad en el tratamiento del ojo seco, como añadía el Dr. Gegúndez, quien especificaba además la posología y efectos adversos de pilocarpina en el tratamiento de la hiposecreción relacionada con procesos autoinmunes.

Recientemente el tema volvía a aparecer con una pregunta del Dr. Lu. El Dr. Gegúndez nuevamente aportaba información sobre el uso de comprimidos de pilocarpina y el Dr. Fau comentaba la opción de usar solución oftálmica por vía oral. La Dra. Gessa añadía que un colega reumatólogo había prescrito a uno de sus pacientes un compuesto de ácido hialurónico y vitamina A para mitigar sus síntomas de sequedad bucal y la Dra. Brito hablaba de los buenos resultados experimentados por otro paciente con el uso de pastillas de ectoína y miel. El Dr. Bulacio añadía que había utilizado expectorantes para el tratamiento de este cuadro, con buenos resultados.

A continuación presentamos una revisión sobre la evidencia científica que existe al respecto del uso de diferentes tratamientos para mitigar la hiposecreción relacionada con la enfermedad de Sjögren. Vamos a dedicar especial atención al uso de agonistas muscarínicos en el tratamiento de esta patología.

Introducción

Henrik Sjögren 1899-1986 Suecia
Henrik Sjögren 1899-1986 Suecia

El síndrome de Sjögren (SS) es un trastorno autoinmune descrito por el sueco Henrik Sjögren a principios del siglo XX. Su incidencia se estima en 7:100.000, aunque en Europa y Asia se eleva hasta 43:100.000(1). Afecta principalmente a mujeres de edad media y avanzada cuyos síntomas se relacionan con la sequedad de las mucosas corporales(2).

Hablamos de SS primario cuando aparece este trastorno de manera aislada, o de SS secundario, en aquellos pacientes que padecen una enfermedad reumatológica subyacente(3). En ambos casos ocurre una infiltración linfocítica y una destrucción de las glándulas exocrinas salivales y lagrimales(4,5). Esto implica con frecuencia la aparición de la triada clínica clásica de ojo seco, boca seca y aumento de volumen de la parótida(5).

Los criterios establecidos por consenso entre el Colegio Americano de Reumatología y la Liga Europea contra el reumatismo (ACR/EULAR) para el diagnóstico de SS primario evalúan los siguientes puntos: positividad para anticuerpos anti-SSA/Ro, tinción de la superficie ocular, disminución de la producción lagrimal según el test de Schirmer, sialoadenitis linfocítica focal en la biopsia de glándula salival y disminución en la producción salival sin estimulación(6).

La xerostomía en el SS implica dificultad para hablar y masticar correctamente, halitosis, sensación de sed constante, labios secos, quemazón e intolerancia al uso de prótesis dentales. En la exploración se puede encontrar lengua depapilada, queilitis angular, candidiasis bucal, enfermedad periodontal, caries e inflamación de glándulas salivares(3).Para el tratamiento de la xerostomía se recomienda mantener una adecuada higiene bucal y el uso de saliva artificial y sialagogos. Entre estos agentes se puede optar por estímulos mecánicos y gustativos, mediante chicles por ejemplo, o por agentes parasimpaticomiméticos, como son la pilocarpina y la cevimelina (3,7). Es recomendable evitar alcohol y tabaco para conseguir un mejor control de los síntomas.

Desde el punto de vista oftalmológico los pacientes refieren sensación de cuerpo extraño y quemazón que empeoran a lo largo del día. A menudo en la exploración detectamos blefaritis posterior, hiperemia conjuntival, tinción con fluoresceína y rosa de Bengala de los epitelios corneal y conjuntival, disminución del tiempo de rotura de la película lagrimal y disminución de la producción lagrimal en el test de Schirmer. El tratamiento que solemos recomendar consiste en medidas ambientales, administración de lubricantes de superficie ocular y extremar la higiene palpebral. Sin embargo, en casos severos es necesario aplicar otras medidas adicionales(8).

Tratamiento del Síndrome de Sjögren

Según las revisiones publicadas sobre el tratamiento de la queratoconjuntivitis sicca asociada a SS, el tratamiento tópico con corticoide, suero autólogo, antiinflamatorios no esteroideos y diquafasol, así como el taponamiento de puntos lagrimales y el uso de lentes de contacto terapéuticas, son capaces de mejorar tanto los signos como los síntomas oculares de SS. Por su parte, también se han demostrado útiles ciclosporina A (0.05% cada 12 horas) y tacrólimus por vía tópica(4,9). Respecto a las terapias sistémicas, pilocarpina, cevimelina, lactoferrina, ácido linoleico/gamma linoleico y algunos preparados de hierbas de la medicina tradicional china han resultado ser útiles en comparación con placebo y lágrimas artificiales(4).

La terapia con dehidroepiandrosterona (DHEA) 200 mg/día por vía oral, hidroxicloroquina 300 – 400 mg/día y etanercept subcutáneo dos veces a la semana no han demostrado mejoría de signos ni síntomas. Tampoco lo han hecho los inmunosupresores clásicos como ciclofosfamida, metotrexato, azatioprina, leflunomida o micofenolato. Respecto al uso de rituximab y otras terapias biológicas, no hay estudios que apoyen su eficiacia en el tratamiento del ojo seco en SS primario(4,9).

Estructura química de la Pilocarpina
Estructura química de la Pilocarpina

En cuanto a la utilización de pilocarpina y cevimelina como tratamiento secretagogo en el SS, su mecanismo de actuación consiste en la activación de los receptores muscarínicos postsinápticos de acetilcolina M1 y M3, de modo que estimulan la secreción glandular(3,7). Se ha demostrado que la administración crónica de pilocarpina favorece la expresión de los receptores M3 en ratones, lo que facilita la secreción acuosa por parte de las glándulas exocrinas afectadas(10).

Respecto a la pauta de tratamiento a seguir, se ha documentado mejoría significativa de los síntomas de sequedad de mucosas con dosis de 5 – 7.5 mg de pilocarpina cada 6 horas. Se recomienda ajustar la dosis en función de los síntomas remanentes o los efectos adversos, de modo que se acepta el uso de entre 2.5 y 7.5 mg de pilocarpina cada 6 u 8 horas(3,9,11). Como alternativa a los comprimidos, que pueden no estar disponibles en algunos lugares, se puede utilizar una solución oral de pilocarpina(3). La dosis adecuada de cevimelina es de 15 – 30 mg cada 8 horas, ya que tiene una vida media sérica más prolongada(4). No hay estudios que comparen ambos fármacos.

Hongos muscarínicos
Hongos muscarínicos

El factor que limita el uso de los agonistas muscarínicos en el tratamiento del SS a menudo es su perfil de reacciones adversas, que condiciona con frecuencia el abandono del tratamiento(7). El paciente puede experimentar aumento de sudoración, dolor de cabeza, rubor cutáneo, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea y visión borrosa, entre otros(3).  Tanto pilocarpina como cevimelina se relacionan con diaforesis, aunque la primera lo hace además con aumento en la frecuencia urinaria y enrojecimiento cutáneo, mientras que la segunda asocia con mayor frecuencia síntomas gastrointestinales(10). Se cree que esta sintomatología adversa podría disminuir si se administra la medicación con las comidas(7), aunque probablemente también disminuya su efecto secretagogo.

El uso de agentes muscarínicos está contraindicado en pacientes con asma no controlado, enfermedad cardiorrenal clínicamente significativa, hipersensibilidad a la pilocarpina e iritis(3). En estos casos puede ser útil la utilización de N-acetilcisteína para controlar las molestias asociadas a SS.

Como conclusión, podemos decir que ante la respuesta insuficiente a los tratamientos más habituales para los síntomas de sequedad asociados al SS tenemos la posibilidad de recurrir a los agonistas muscarínicos, ya que han demostrado ser útiles en el control del cuadro. En cualquier caso, debemos informar al paciente sobre los síntomas adversos que tiene alta probabilidad de experimentar como consecuencia del tratamiento, ya que serán estos los que limiten la duración y obliguen a retirar la medicación en un alto porcentaje de casos.

Referencias

  1. Qin BWJ, Yang Z, Yang M, Ma N, Huang F, Zhong R. Epidemiology of primary Sjogren’s syndrome: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2015; 74(11):1983–9.
  2. Mavragani CP, Moutsopoulos HM. The geoepidemiology of Sjögren’s syndrome. Autoimmun Rev. 2010 Mar; 9(5):A305-10.
  3. Cifuentes M, Del Barrio-Díaz P, Vera-Kellet C. Pilocarpine and artificial saliva for the treatment of xerostomia and xerophthalmia in Sjögren syndrome: a double-blind randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2018 Nov; 179(5):1056-1061.
  4. Shih KC, Lun CN, Jhanji V, Thong BY, Tong L. Systematic review of randomized controlled trials in the treatment of dry eye disease in Sjogren syndrome. J Inflamm (Lond). 2017 Nov; 21:14-26. Review.
  5. Barrera MJ, Bahamondes V, Sepúlveda D, Quest AF, Castro I, Cortés J, Aguilera S, Urzúa U, Molina C, Pérez P, Ewert P, Alliende C, Hermoso MA, González S, Leyton C, González MJ. Sjögren’s syndrome and the epithelial target: a comprehensive review. J Autoimmun. 2013 May; 42:7-18.
  6. Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, Criswell LA, Labetoulle M, Lietman TM, Rasmussen A, Scofield H, Vitali C, Bowman SJ, Mariette X; International Sjögren’s Syndrome Criteria Working Group. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren’s syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Ann Rheum Dis. 2017 Jan; 76(1):9-16.
  7. Brito-Zerón P, Sisó-Almirall A, Bové A, Kostov BA, Ramos-Casals M. Primary Sjögren syndrome: an update on current pharmacotherapy options and future directions. Expert Opin Pharmacother. 2013 Feb; 14(3):279-89.
  8. Kuklinski E, Asbell PA. Sjogren’s syndrome from the perspective of ophthalmology. Clin Immunol. 2017 Sep; 182:55-61. Review.
  9. Ciurtin C, Ostas A, Cojocaru VM, Walsh SB, Isenberg DA. Advances in the treatment of ocular dryness associated with Sjögren׳s syndrome. Semin Arthritis Rheum. 2015 Dec; 45(3):321-7.
  10. Minagi HO, Ikai K, Araie T, Sakai M, Sakai T. Benefits of long-term pilocarpine due to increased muscarinic acetylcholine receptor 3 in salivary glands. Biochem Biophys Res Commun. 2018 Sep 5; 503(2):1098-1102.
  11. Kawakita T1, Shimmura S, Tsubota K. Effect of Oral Pilocarpine in Treating Severe Dry Eye in Patients With Sjögren Syndrome. Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2015 Mar-Apr; 4(2):101-5.

Autor


Dra. Ana Garrote Llordén
– Médico Residente
– Complejo Asistencial Universitario de León – España

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