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Cloranfenicol: ¿Es seguro su uso en oftalmología?

El cloranfenicol es un antibiótico que fue desarrollado en el año 1947 a partir de la bacteria Streptomyces venezuelae e introducido en la práctica clínica en 1948(1,2,3). Debido a la simplicidad de su estructura ha sido producido sintéticamente desde 1950(4) y fue a partir del año 1965 cuando se empezó a cuestionar su seguridad en las preparaciones oftálmicas al reportarse un caso en el que se establecía su posible relación con anemia aplásica.
Recientemente resurgía este asunto sobre el famoso antibiótico en el Foro FacoElche que nos llevaba a reflexionar sobre su seguridad, eficacia y efectos adversos.

Estructura química del cloranfenicol
Estructura química del cloranfenicol

El cloranfenicol es un antibiótico bacteriostático que inhibe la síntesis proteica bacteriana al unirse a la subunidad 50S del ribosoma. Es activo frente a un amplio rango de microorganismos, como la mayoría de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas(1), además de anaerobios obligados(5), mycoplasma, rickettsia y espiroquetas(6). Su resistencia es variable para las enterobacterias, mientras que las pseudomonas y mycobacterias son normalmente resistentes(1).

Basado en su amplio rango de actividad, el cloranfenicol fue inicialmente considerado como un antibiótico prometedor(7). Sin embargo, se empezaron a observar serios efectos adversos a mediados de la década de los 60(8).

El cloranfenicol oral era un agente ampliamente empleado hasta que se reportaron sus efectos tóxicos hematológicos. Se encontraron dos tipos de mecanismos que provocaban supresión de la médula ósea(3,9,10).

El efecto tóxico más frencuente es reversible y dosis-dependiente. Se caracteriza por anemia, trombocitopenia y neutropenia con hipocelularidad de la médula ósea y se piensa que es el resultado del daño mitocondrial. La segunda forma de presentación sería idiosincrásica e irreversible, provocando una anemia aplásica potencialmente mortal(11,12,13).

Para explicar este segundo mecanismo se ha propuesto la existencia de una predisposición genética en los pacientes afectados, lo cual estaría apoyado en estudios realizados sobre gemelos idénticos(13). A esto se le sumaría la acción de ciertas bacterias intestinales que serían responsables de metabolizar el cloranfenicol a dehidrocloranfenicol, una sustancia tóxica para el ADN de las células madre hematopoyéticas(14).

¿El riesgo de desarrollar anemia aplásica secundario a cloranfenicol tópico es el mismo que el de la administración oral? Por un lado, publicaciones como la de Doona M(15) afirmaban sin evidencia que podría ser similar en ambas formas. Por otro lado se postulaba un riesgo menor por vía tópica al presentar una menor absorción sistémica y no estar sometido a la biotransformación bacteriana(16).

McGhee(17) propone que los datos sobre el riesgo de anemia aplásica idiosincrásica producida por el cloranfenicol tópico seguían sin ser concluyentes, con un riesgo máximo de defunción de 1 entre 50.000-90.000(3,18,19). Asimismo, lo comparaba con el riesgo de anafilaxia fatal resultante de la terapia con penicilina (desde cualquier vía), el cual era similar: 1 de cada 100.000(20).

El estudio más especifico sobre la incidencia de anemia aplásica asociada al cloranfenicol tópico fue llevado a cabo por Laporte(21), donde se estimaba una incidencia de menos de 1 caso por millón de pacientes tratados. En este mismo estudio se realizó una recopilación de los diez casos de anemia aplásica reportados hasta la fecha (año 1993) y se informó de la existencia de patologías concomitantes y del uso de otros fármacos durante el tratamiento con cloranfenicol en la mayoría de los casos.

En el primer caso(22), que data del año 1965, el paciente tomaba a su vez una preparación antihistamínica durante el periodo de tiempo relevante. El segundo(23), diez años más tarde, estuvo expuesto concomitantemente a sulfonamidas de uso ocular tópico. El tercero(12) presentaba resultados analíticos alterados en el perfil hepático. El cuarto afectado(11) estuvo tomando hasta ocho fármacos diferentes. El quinto(24) tomaba medicación antitiroidea y sulfonamidas al mismo tiempo. En el sexto caso(25) no se identificaron otras posibles causas. El séptimo(26) tomó ocho fármacos de forma simultánea, entre ellos, acetazolamida, la cual también ha sido documentada como causa de anemia aplásica(27). El octavo caso se trataba de una hipoplasia pura de glóbulos rojos en lugar de anemia aplásica(28). De nuevo, en el noveno caso(29) no se encontraron otras alternativas etiológicas. En el décimo caso(30), también se usó de manera paralela acetazolamida.

En resumen, el autor concluía que existía poca evidencia a favor de una asociación causal entre el cloranfenicol ocular y la anemia aplásica y recalcaba que, de existir, el riesgo absoluto sería muy bajo.

Posteriormente se realizaron revisiones de los casos de la literatura desde 1993 hasta 2013(31,32) y de las bases de datos de informes espontáneos (FDA, OMS y Registro Nacional del instituto Casey Eye), reuniéndose en total 31 casos nuevos de posible asociación entre anemia aplásica y cloranfenicol tópico, aunque también fueron informados de forma incompleta. De nuevo, los autores de dichas investigaciones planteaban si había existido una reacción exagerada al restringir el cloranfenicol de uso oftalmológico. Asimismo, manifestaban que no existía una respuesta definitiva al planteamiento al resultar tan difícil estudiar en la práctica clínica una reacción adversa tan infrecuente, impredecible y mortal, lo que haría utópico poder realizar estudios de toxicidad medular durante el tratamiento.

Como conclusión podemos decir que el cloranfenicol es un antibiótico de amplio espectro y de eficacia contrastada, con bajas tasas de resistencia y bien tolerado en la práctica clínica diaria. Además, resulta ser un fármaco barato en comparación a los antibióticos de nueva generación que existen actualmente en el mercado. Pese a ello, no existen estudios que puedan asegurar que su uso sea inocuo, por lo que su uso queda a criterio del propio oftalmólogo.

Bibliografía

  1. Rich ML, Ritterhoff RJ, Hoffman RJ. A fatal case of aplastic anaemia following chloramphenicol (chloromycetin) therapy. Ann Intern Med 1950;33: 1459-67.
  2. Flegg P, Cheong I, Welsby PD. Chloramphenicol: are concerns about aplastic anaemia justified? Drug Safety 1992; 7: 167-9.
  3. Best WR. Chloramphenicol-associated blood dyscrasias.JAMA 1967; 201: 181-8.
  4. Schwarz S, Kehrenberg C, Doublet B, Cloeckaert A Molecular basis of bacterial resistance to chloramphenicol and florfenicol. FEMS Microbiol Rev. 2004 Nov; 28(5):519-42.
  5. Smilack JD, Wilson WR, Cockerill FR. Tetracyclines, chloramphenicol,erythromycin, clindamycin and metronidazole. Mayo ClinProc 1991; 66:1270-80.
  6. auger TF. Antimicrobials. In: Mauger TF, Craig EL, eds. Havener’socular pharmacology. 6th ed. St Louis: Mosby, 1994: 274-8.
  7. Shaw WV. Chloramphenicol acetyltransferase: enzymology and molecular biology.CRC Crit Rev Biochem. 1983; 14(1):1-46.
  8. Schwarz S et al. Lincosamides, Streptogramins, Phenicols, and Pleuromutilins: Mode of Action and Mechanisms of Resistance. Cold Spring Harb Perspect Med. (2016)
  9. Kucers A.Current position of chloramphenicol chemotherapy. J Antimicrob Chemother. 1980 Jan;6(1):1-4.
  10. Scott JL, Finegold SM, Belkin GA, et al. A controlled double-blinf study of the hematological toxicity of chloramphenicol N Engl J Med 1965; 272: 1137-42
  11. Fraunfelder FT, Bagby GC, Kelly DJ. Fatal aplastic anaemia following topical administration of ophthalmic chloramphenicol. Am J Ophthalmol 1982; 93: 356-60.
  12. Abrams SM, DegnanTJ, Vinciguerra V. Marrow aplasia following topical application of chloramphenicol eye ointment. Arch Intern Med 1980; 140:576-7.
  13. Nagao T, Mauer AM. Concordance for drug-induced aplastic anaemia in
    identical twins. NEngl1JMed 1969; 281: 7-11.
  14. Yunis AA. Chloramphenicol. Relation of strecture of activity and toxicity. Ann Rev Pharmacol Toxicol 1988; 28:83-100
  15. Doona M, Walse JB. Use of chloramphenicol as topical eye medication: time to cry halt? Br Med J 1995; 310 :1217-1218
  16. Scruggs J, Wallace T, Hanna C. Route of absorption of drug and ointment after application to the eye. Ann Ophthalmol 1978; 10: 267-271
  17. McGhee CN1, Anastas CN. Widespread ocular use of topical chloramphenicol: is there justifiable concern regarding idiosyncratic aplastic anaemia? Br J Ophthalmol. 1996 Feb;80(2):182-4.
  18. Erslev AJ. Drug-induced blood dyscrasias: I. Aplastic anaemia.JAMA 1964; 188: 159-60.
  19. Wallerstein RO, Condit PK, Kasper CK, BrownJW, Morrison FR. Statewide study of chloramphenicol therapy and fatal aplastic anaemia. JAMA 1969; 208: 2045-50
  20. Mandell GL, SandeMA. Penicillins, cephalosporins, and other beta-lactam antibiotics. In: Goodman Gilman A, Rall TW, Nies AS, Taylor P, ed. The pharmacological basis of therapeutics. Vol II. 8th ed. Singapore: McGrawHill Book Co, 1992: 1081-5.
  21. Laporte JR1, Vidal X, Ballarín E, Ibáñez L.Possible association between ocular chloramphenicol and aplastic anaemia–the absolute risk is very low.. Br J Clin Pharmacol. 1998 Aug;46(2):181-4.
  22. Rosenthal RL, Blackman A. Bone-marrow hypoplasia following use of chloramphenicol eye drops. JAMA 1965; 191: 148-149
  23. Carpenter G. Chloramphenicol eye-drops and marrow aplasia. Lancet 1975; 2: 326
  24. Polak BCP. Chlooramfenical in te oogheelkunde. Geneesmiddelenbulletin 1984;18: 31-33
  25. Issaragrisil S, PInakijagum A. Aplastica anemia following topical administration of ophthalmic chloramphenicol: report of a case and review of the literature. J Med Ass Thailand 1985; 68 : 309-312
  26. Elberg JJ, Hansen WH. Kloramfenikolokemdraber og aplastisk anaemi. Ugeskr Laeger 1986; 148: 2227-2228.
  27. Keisu M, Wiholm B-E, Ost A, Mortimer O. Acetazolamide-associated aplastica anaemia. J Intern Med 1990;228: 627-632.
  28. Fernández de Sevilla T, Alegre J, Vallespí T, Falcó V, Martínez-Vázquez JM. Adult pure red cell aplasia following topical ocular chloramphenicol. Br j Ophthalmol 1990;74:640
  29. Brodsky E1, Biger Y, Zeidan Z, Schneider M. Topical application of chloramphenicol eye ointment followed by fatal bone marrow aplasia.Isr J Med Sci. 1989 Jan;25(1):54.
  30. McWhae JA1, Chang J, Lipton JH. Drug-induced fatal aplastic anemia following cataract surgery.Can J Ophthalmol. 1992 Oct;27(6):313-5.
  31. Fraunfelder FT, Morgan RL, Yunis AA. Blood dyscrasias and topical ophthalmic chloramphenicol. Am J Ophthalmol 1993; 115 ( 6) : 812-813
  32. Fraunfelder FW1, Fraunfelder FT2. Restricting topical ocular chloramphenicol eye drop use in the United States. Did we overreact? Am J Ophthalmol. 2013 Sep;156(3):420-422. doi: 10.1016/j.ajo.2013.05.004.

Autor


Carlos Rocha de Lossada
– Hospital Regional Universitario de Málaga

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